Prevenzione e cura delle osteonecrosi della ossa mascellari con concentrati piastrinici autologhi

I bifosfonati BP sono molecole, che si legano alla matrice mineralizzata del tessuto osseo, inibendone il riassorbimento. Questa proprietà li rende da tempo idonei all’utilizzo in tutte le patologie che determinano un danno scheletrico (neoplasie scheletriche, Morbo di Paget, Osteoporosi, etc.) ed il loro effetto, associato a una spiccata azione anti-neoangiogenetica sui tessuti, li ha resi farmaci sempre maggiormente indicati nella prevenzione e cura delle metastasi ossee di molte neoplasie (della mammella, del polmone, della prostata, mieloma multiplo, etc.). Attualmente, poi, sono utilizzati per la prevenzione e cura dell’osteoporosi, seppure a dosaggi molto contenuti.

È stato dimostrato che i concentrati piastrinici autologhi (APC) migliorano la guarigione delle ossa e dei tessuti molli nelle procedure di chirurgia orale e rappresentano uno strumento efficace per accelerare la guarigione di ossa e tessuti molli in numerose applicazioni cliniche. Per questo motivo sono stati utilizzati con l’obiettivo di migliorare la guarigione dopo la resezione chirurgica dell’osso necrotico e per prevenire l’insorgenza di BRONJ in pazienti in trattamento con bifosfonati sottoposti a procedure di chirurgia orale. I concentrati piastrinici rilasciano fattori di crescita che promuovono la riparazione tessutale e influenzano la bioattività delle cellule endoteliali durante l’angiogenesi, determinando una guarigione migliore e più rapida (Anitua et al. Thrombosis & Haemostasis. 91(1):4-15, 2004 Janpietrzak ws. Eppley BL.Platelet rich plasma: biology and new technology.Journal of Craniofacial Surgery. 16(6):1043-54, 2005).

Il compito del nostro intervento all’evento ONJ UPDATE 2018, è stato quello di effettuare una revisione sistematica della letteratura atta a valutare se l’APC può migliorare il trattamento e la prevenzione di MRONJ in pazienti sottoposti a terapia antiriassorbimento.

Abbiamo preso in considerazione un importante studio del 2015 di Massimo Del Fabbro et al., una revisione sistematica della letteratura che aveva eseguito una ricerca elettronica sui seguenti database: Medline, Scopus, Web of Science e Cochrane utilizzando come termini di ricerca: “bifosfonati”, “denosumab”, “agenti antiresorptivi”, “terapia antiresorptiva”, “BRONJ”, “MRONJ”, “osteoporosi”, “osteonecrosi”, “mascella”, “mandibola”, “plasma ricco di piastrin”, “concentrati piastrinici”, “fattori di crescita piastrinici”, “fibrina ricca di piastrine”, “PRP”, “PRGF”, “PRF”, “fattore di crescita derivato dalle piastrine”, “PDGF”, “CGF” , “chirurgia orale”, “estrazione del dente”, dove il limite applicato era “esseri umani”.

Per essere inclusi, gli studi dovevano riportare i risultati clinici delle procedure di chirurgia orale in pazienti sottoposti a terapia antirisorbente. Sono stati considerati gli articoli che riportavano il trattamento di una condizione MRONJ esistente e quelli che riportavano l’incidenza/insorgenza di MRONJ nei pazienti sottoposti a procedure di chirurgia orale. Non sono state imposte restrizioni linguistiche ma il campo è stato limitato agli ultimi 4 anni di pubblicazione 2014-2018.

Studi prospettici e retrospettivi sono stati inclusi con almeno 5 pazienti e follow-up a 3 mesi. Case study/rapporti non sono stati inclusi. Gli studi dovevano fornire dettagli sul tipo e sul dosaggio del farmaco antiriassorbimento e l’indicazione per la terapia antiresorptiva. Sono state escluse anche le pubblicazioni che non trattano di casi clinici originali (ad esempio recensioni, relazioni tecniche, pareri di esperti).

Le variabili principali estratte da ciascuno studio incluso sono state: disegno dello studio, impostazione dello studio (università, ospedale, studio privato), dimensione del campione, sesso ed età dei pazienti, proporzione di fumatori, tipo, dosaggio e via di somministrazione del farmaco antiresorptivo, motivo per il trattamento antiriassorbimento, dosaggio, durata del trattamento chirurgico, tipo di APC utilizzato, mascella (mascella o mandibola), qualsiasi variabile di esito utilizzata per valutare il successo del trattamento, durata del follow-up, complicanze, eventi avversi, insorgenza/ricorrenza post-chirurgica di MRONJ.

Da una prima selezione sono emersi, su 26 articoli eleggibili valutati nel testo completo (di cui 8 esclusi) ,4 articoli sulla prevenzione e 14 sul trattamento. I primi 3 sulla prevenzione riguardavano procedure di estrazioni, associate all’uso di PRGF (Scoletta et al., Mozzati et al.) in pazienti che avevano ricevuto BP e.v. e una di implantologia, associata a PRP in un caso di assunzione di BP per os in una paziente osteoporotica (Torres et al.).

Il primo di Scoletta del 2013 era uno studio prospettico basato sul perfezionamento di un protocollo chirurgico per l’estrazione dei denti in pazienti con una storia di uso endovenoso di un potente bifosfonato modificando un protocollo precedentemente segnalato per produrre un tempo operativo significativamente ridotto. Sono stati inclusi i pazienti potenziali con un follow-up di almeno 4 mesi. Le estrazioni del dente sono state eseguite senza un lembo vestibolare a spessore parziale; la guarigione è stata stimolata riempiendo il sito di estrazione con plasma autologo ricco di fattori di crescita (PRGF). Il controllo delle infezioni locali e sistemiche è stato ottenuto con l’igiene dentale e la terapia antibiotica. Sessantatre pazienti hanno partecipato allo studio. Sono state eseguite duecentodue estrazioni dentarie. Le differenze tra i protocolli presenti e precedenti (il protocollo precedente utilizzato un lembo vestibolare) sono stati analizzati e il tempo chirurgico si è dimostrato significativamente più breve per l’approccio attuale (P=.00). Il protocollo chirurgico proposto sembra essere una scelta migliore per i pazienti trattati con bifosfonati per via endovenosa che hanno bisogno di estrazione del dente, perché sembra essere più veloce e più semplice rispetto al protocollo di successo riportato in precedenza. Ma lo studio è a “hig risk of bias”.

Nel secondo studio di Scoletta (2014) “Tooth extractions in intravenous bisphosphonate-treated patients: the CIR-Dental School experience” sono stati inclusi centosessantacinque soggetti prospettici con un follow-up di almeno 12 mesi. È stata intrapresa la procedura chirurgica, utilizzando un apparecchio chirurgico ad ultrasuoni e plasma autologo ricco di fattori di crescita (PRGF). L’unica differenza tra i due protocolli era l’uso (Gruppo A) o non (Gruppo B) di una tecnica a lembo. Sono state eseguite cinquecentonovanta estrazioni dentarie. Le differenze tra le sessioni chirurgiche sono state analizzate e il tempo chirurgico si è dimostrato più breve per i pazienti trattati senza lembi (P<0,05); inoltre, questo gruppo ha avuto meno complicanze post-estrattive (P<.05). È stato segnalato un tasso di fallimento del 2,7% (A) e dell’1,4% (B).

In conclusione non sono stati suggeriti protocolli nuovi per ridurre lo sviluppo di BRONJ e la maggior parte delle pubblicazioni esistenti avevano ipotizzato che il trattamento dentale dovrebbe essere conservativo; soprattutto, l’estrazione e tutti i tipi di interventi chirurgici che comportano l’esposizione ossea dovrebbero essere evitati. I protocolli chirurgici proposti in questo studio del 2014 sembrano essere una buona scelta di trattamento; l’uso di PRGF e piezosurgery ha portato risultati positivi. Il protocollo senza il lembo vestibolare sembra essere più veloce e più semplice.

Di questi studi sulla prevenzione solo uno riportava i casi controllo (Mozzati et al.) con il risultato che 275 siti trattati con PRGF non avevano registrato eventi avversi e 267 casi controllo avevano registrato 5 osteonecrosi. Uno studio caso-controllo è stato condotto su 176 pazienti trattati con acido zoledronico per via endovenosa (IV) per patologie oncologiche che hanno subito anche estrazioni dentali. Lo studio è stato diviso casualmente in due gruppi: 91 sono stati trattati con Plasma ricco in plasma a fattore di crescita (PRGF) (gruppo di studio) e gli altri 85 non sono stati trattati con la preparazione del fattore di crescita (gruppo di controllo). La radiografia panoramica e la tomografia computerizzata sono state eseguite prima e 60 mesi dopo l’intervento. Con la diagnosi clinica e radiologica, BRONJ è stato diagnosticato in soli 5 pazienti nel gruppo di controllo a una media di 91,6 giorni dopo l’estrazione del dente. Lo studio ipotizza che il Plasma Ricco di Fattore di Crescita (PRGF) sia importante per il successo del trattamento dei pazienti in terapia con bifosfonati per ripristinare i cicli omeostatici osteoblasti/osteoclasti tramite citochine autologhe. Inoltre, questo protocollo sembra ridurre il rischio di BRONJ quando è necessario eseguire estrazioni dentali in pazienti sottoposti a trattamento con bisfosfonato IV.

Dei 14 articoli relativi al trattamento (debridment chirurgico + APC – 11 PRP, 2 PRGF, 1 PRF), solo 4 erano studi comparativi e sono stati presi in considerazione (Coviello et al. 2012, Martins et al. 2012 , Duart et al. 2013, Longo et al. 2014). Dalla meta-analisi risultavano, nel totale dei pazienti trattati complessivamente dai quattro autori, 5 eventi avversi su 57 pazienti trattati con APC e 7 sul totale di 17 pazienti del gruppo controllo.

Una revisione sistematica della letteratura pubblicata nel 2016 da Pia Lopez-Jornet et al. sul JCMFS sull’impiego preventivo di concentrati piastrinici autologhi nel trattamento delle MRONJ nulla aggiunge a quanto già acquisito, affermando che non ci sono dati scientifici pubblicati per supportare a sufficienza qualsiasi protocollo di trattamento specifico, incluso l’uso di APC insieme allo sbrigliamento chirurgico, per la gestione di MRONJ essendo necessari studi RCT sull’uso di APC. «Mancano prove scientifiche di buona qualità per decidere il modo migliore di trattare BRONJ, sono necessari studi di alta qualità» conferma Rollason V, et al., Cochrane Database Syst Rev. 2016.

Alejandro Perez et al nel 2014 presentava una serie di casi comparativi (studio pilota) applicando due diversi tipi di trattamenti nei pazienti con diagnosi di BRONJ ricorrente, in un ospedale di riferimento per 1.100.000 abitanti. Nel gruppo A è stato applicato durante l’intervento un plasma ricco di fattori di crescita. Nel gruppo B, il trattamento consisteva nella somministrazione sottocutanea di teriparatide. È stata osservata l’evoluzione clinica e radiografica dei pazienti di entrambi i gruppi. Sono stati inclusi nove pazienti, 5 nel gruppo A e 4 nel gruppo B. Tutti i pazienti erano donne in terapia con bisfosfonato orale per osteoporosi primaria (5 pazienti) o osteoporosi correlata all’uso di corticosteroidi (4 pazienti). Alendronato era il più comune bisfosfonato orale associato a BRONJ nel nostro studio (quattro pazienti nel gruppo A e due nel gruppo B). L’età media era 72,8 anni nel gruppo A e 73,5 anni nel gruppo B. Tutti i pazienti del gruppo A hanno mostrato una risoluzione completa del loro BRONJ. Solo un paziente del gruppo B ha mostrato la stessa evoluzione. Il plasma ricco di fattori di crescita ha mostrato risultati migliori rispetto al teriparatide nel trattamento del BRONJ ricorrente. Follow-up: 6 mesi. Il limite dello studio è rappresentato dal numero esiguo di pazienti e dal breve follow-up .

Nel 2014 Jin -Woo Kim in studio prospettico di 34 pazienti case series basato sull’utilizzo di L-PRF per il trattamento di BRONJ fornisce dati molto confortanti, 77% di risoluzione completa risoluzione ritardata del 18%, 6% senza risoluzione. Lo studio dimostra che è possibile utilizzare L-PRF per il trattamento di BRONJ, ma l’efficacia non può essere giudicata con questo disegno di studio.

S.E. Nerholt et al. nel 2016 sul “J oral maxillo facial surgery” presentavano uno studio prospettico su 15 pazienti. L’obiettivo era di valutare l’esito del trattamento chirurgico dell’osteonecrosi della mandibola (ONJ) con l’uso aggiuntivo di membrane autologhe di fibrina ricca di piastrine (PRF). La popolazione dello studio era composta da 15 pazienti con lesioni ONJ nella mascella (n=3), mandibola (n=11) o entrambi (n=1). Otto pazienti hanno avuto una malattia neoplastica e sono stati trattati con farmaci anti-riassorbimento ad alte dosi; sette sono stati trattati con farmaci anti-riassorbimento a basso dosaggio per l’osteoporosi. Tredici pazienti presentavano lesioni ONJ di grado 2 e due avevano lesioni di grado 3. È stata applicata la seguente tecnica chirurgica standardizzata: resezione dell’osso necrotico, mobilizzazione dei lembi mucoperiostei e copertura multipla dell’osso con membrane PRF. Al follow-up 7-20 mesi dopo l’intervento chirurgico, sono stati rilevati una completa guarigione della mucosa e un’assenza di sintomi in 14 dei 15 pazienti (93%). Il paziente con esposizione ossea persistente aveva una lesione ONJ di grado 3 prima dell’intervento chirurgico. Questo studio suggerisce che l’uso di membrane PRF nel trattamento chirurgico di ONJ di grado 2 può essere un fattore che contribuisce a un esito positivo.

Un interessante studio retrospettivo pubblicato sul JCFS nel 2016 (Mozzati et al.) che serve a chiarire la controversa posizione sulle controindicazioni agli impianti in pazienti osteoporotiche in terapia con bifosfonati per os, prende in esame un gruppo di donne sottoposte ad implantologia, trattate in associazione con PRGF.

Il campione di studio era costituito da 255 pazienti. L’età media era di anni 60,7 ± 7,3 (48-79 range). Un totale di 1307 impianti dentali sono stati posizionati in combinazione con PRGF-Endoret^®. Nella cartella clinica sono stati registrati per ogni paziente: condizioni di base, caratteristiche legate all’impianto, sesso, età, motivo per trattamento con BPS e tipo, via di somministrazione, la durata del trattamento, diabete concomitante, uso cronico di corticosteroidi e fumo, tipo e numero di impianti inseriti, posizionamento post-estrattivo o no, protesizzazione immediata o no, uso di materiale per rigenerazione ossea (rialzo del seno). Sono stati inseriti 1307 impianti i cui siti erano in 612 casi mandibolari e in 670 casi mascellari, in 59 casi è stato necessario eseguire il rialzo del seno mascellare. Nessuno degli impianti perduti ha avuto complicanze infettive, questi sono stati considerati falliti perché a controllo clinico tra 1 e 3 mesi dopo l’intervento chirurgico era presente mobilità. Dopo la guarigione del sito dove erano stato persi gli impianti, questi sono stati sostituiti con successo e caricati protesicamente dopo quattro mesi, senza altre complicazioni. Gli eventi avversi sopradescritti si ipotizza possano essere dovuti a fattori di rischio presenti (età, comorbidità, tipo BPS) o a dei fattori di rischio specifici dell’impianto. L’analisi dunque è stata condotta in due fasi: la prima è stata rivolta a tutti i 255 pazienti, esaminando il rapporto tra le loro caratteristiche e l’incidenza di eventi avversi, al fine di determinare il profilo di rischio del paziente prima della procedura di impianto, la seconda fase ha preso in considerazione i 1307 impianti, studiando il rapporto di eventi avversi e analizzando le caratteristiche degli impianti in relazione ai fattori di rischio ‘‘personali’’ di ogni paziente. Nessun paziente ha sviluppato osteonecrosi correlata a bifosfonati. Gli impianti persi sono stati 16 in 16 pazienti con un tasso di fallimento paziente-correlato del 6.8%, e un tasso di fallimento impianto-correlato del 1.3%. I fallimenti paziente-correlato sembrerebbero influenzati dal tipo BPS. Inoltre, sembra esserci correlazione con presenza di diabete, corticosteroidi e fumo. Tali fattori di rischio sembrano avere tutti lo stesso peso. Secondo il tasso di fallimento impianto correlato, si è visto che le fixture mascellari associate a chirurgia rigenerativa del seno mascellare siano fallite più facilmente. Nessuno dei 1251 impianti sopravvissuti ha perso l’osteointegrazione a seguito della connessione alla protesi; i protocolli sia a carico immediato che a carico tradizionale sono risultati validi. Nessun caso MRONJ, sopravvivenza implantare del 98,7% al follow-up.

Jung/Hyun Park in uno studio controllato del 2017 su 55 pazienti aveva studiato l’effetto dell’aggiunta della proteina morfogenetica ossea 2 (BMP-2) alla fibrina ricca di leucociti e ricca di piastrine (L-PRF) sul trattamento dell’osteonecrosi delle mascelle (MRONJ) correlata ai farmaci. Questo studio confrontava il risultato della guarigione dell’uso combinato di BMP-2 e L-PRF con l’uso singolo di L-PRF. Su 55 pazienti a cui era stato diagnosticato MRONJ, 25 sono stati trattati con L-PRF da solo e 30 sono stati trattati con L-PRF e BMP-2 umano ricombinante.

Per ciascun paziente, i siti chirurgici sono stati valutati dopo l’intervento a 4 e 16 settimane. Le associazioni tra il metodo di trattamento e la risoluzione di MRONJ sono state analizzate con La valutazione di fattori specifici del paziente che possono influenzare l’esito del trattamento. Risultati: a 4 e 16 settimane dopo l’intervento, i pazienti con MRONJ trattati con L-PRF e BMP-2 hanno mostrato esiti favorevoli con risoluzione completa delle lesioni, che era statisticamente significativa rispetto a quella della terapia che utilizzava solo L-PRF (P=.028). Pertanto, l’uso aggiuntivo di BMP-2 ha migliorato notevolmente la guarigione di MRONJ. Tra i fattori specifici del paziente, l’esistenza di una colonia batterica nel campione bioptico è stato un fattore significativo che ha influenzato negativamente la risoluzione della malattia (P=.017). Pertanto l’uso combinato di BMP-2 e L-PRF porta alla risoluzione anticipata di MRONJ; quindi i pazienti che hanno bisogno di continuare la terapia antiriassorbimento possono beneficiare del regime combinato

In conclusione i concentrati piastrinici autologhi possono rappresentare uno strumento utile per la gestione di MRONJ.

Sempre possibile eseguire una revisione sistematica della letteratura su qualsiasi argomento ma la forza dei risultati dipende dalla qualità degli studi recuperati, confrontare infatti diversi studi può essere ostacolato da una serie di eterogeneità in aim, design, metodi, trattamenti, variabili di risultato, formato del campione, criteri di inclusione ect., sono pertanto necessari ulteriori studi prospettici comparativi con ampie dimensioni del campione .

Sebbene i risultati di questo riesame debbano essere interpretati con cautela, a causa del basso livello di evidenza degli studi inclusi e della dimensione limitata del campione, suggeriscono i possibili benefici dell’APC quando associati a procedure chirurgiche per il trattamento o la prevenzione di BRONJ.

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